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科大團隊「看清」DNA 冀助治療癌症

2018-08-03
■戴碧瓘(左三)、翟元樑(右二)手持複製起始位點識別複合物模型與研究團隊合照。 科大供圖■戴碧瓘(左三)、翟元樑(右二)手持複製起始位點識別複合物模型與研究團隊合照。 科大供圖

香港文匯報訊(記者 高鈺)一個受精卵細胞,要經過萬萬億次的複製後,才能發育成一個成年人,但過程中脫氧核糖核酸(DNA)的複製過程仍然是個謎。香港科技大學的研究團隊近日就首次測定具原子解像度的DNA複製機器三維結構,為癌症病人提供新治療方案及破解遺傳病帶來新希望。研究結果已刊登於國際權威科學期刊《自然》(Nature)。

了解DNA複製原理

半世紀前,根據DNA雙螺旋的晶體結構,DNA複製的概念已經被提出。當時科學界認為,距離了解DNA雙螺旋如何分開並啟動複製機器的原理已為時不遠。

不過,由於DNA複製機器的尺寸、涉及多個部件及其動態多構像,這看似簡單的學術問題一直未能破解。

由科大賽馬會高等研究院資深訪問成員戴碧瓘、港大助理教授翟元樑所帶領的研究團隊,與北京大學生命科學學院教授高寧合作,透過冷凍電子顯微鏡技術,成功解析真核生物的DNA複製起始位點識別複合物(origin recognition complex, ORC)之高解像三維結構,並揭示該複製機器運作的分子機制。

該結構清晰地解釋了ORC是如何在浩瀚DNA鹼基的「大海」中,尋找正確合適的位點啟動DNA複製。

翟元樑解釋,以往研究人員只能靠「X光晶體射線」觀察DNA結構,但需確保物件靜止及只能看到大概的形狀,但隨荍N凍電子顯微鏡技術突飛猛進,研究人員可取得細緻影像,又可以連續快拍,有助了解當中的運作模式。

戴碧瓘表示,人類透過細胞分裂而成,每次分裂需準確並快速地複製所有基因組,若基因組的複製速度過快,會縮短細胞分裂周期,有機會演變成癌症細胞;但太慢卻會令細胞生長遲緩,尤其在胚胎發育的關鍵階段,或會導致發育畸形。

理解遺傳疾病成因

她續說,DNA複製機器三維結構的高解像度測定,可以提供更好的靶點,方便抗癌藥物的設計和篩選,而此分子的結構訊息亦揭示了複製機器的工作機制,有助理解ORC功能缺失導致相關遺傳疾病的成因。

戴碧瓘的DNA複製機制研究,始於她在康奈爾大學擔任助理教授時建立的實驗室。

她其後於1984年率先發現及命名MCM2-7基因,以及證明這些基因在DNA複製過程中所發揮的關鍵作用。

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