蘇聯 肯尼迪被殺時正值美蘇冷戰高峰期，有傳蘇聯時任領導人赫魯曉夫為報復前一年的古巴導彈危機，所以下令暗殺肯尼迪。兇手奧斯瓦爾德亦確實與蘇聯有聯繫，他與俄羅斯出生的妻子去過蘇聯兩次，刺殺前更到過墨西哥城，接觸蘇聯及古巴特工。雖然專責調查的沃倫委員會及國會的調查報告排除蘇聯涉案可能性，但曾經有蘇聯國家安全局(KGB)特工聲稱，蘇聯的確參與其中。
黑手黨 卡斯特羅發動革命上台前，美國黑手黨在古巴有不少生意，陰謀論者認為，黑手黨本來寄望肯尼迪政府可以推翻卡斯特羅，但豬灣事件的失敗令他們重返古巴夢碎，於是遷怒於肯尼迪身上。另一版本是黑手黨視肯尼迪弟弟、時任司法部長羅伯特為眼中釘，如果肯尼迪被殺，羅伯特便會失勢。沃倫調查排除黑手黨涉案，但國會調查認為可能有個別黑手黨成員參與。
古巴 陰謀論者指，美國特工曾暗殺卡斯特羅，卡斯特羅以牙還牙很合理。接替肯尼迪的詹森總統1968年受訪時說過：「肯尼迪試過要解決卡斯特羅，但卡斯特羅快一步。」卡斯特羅1977年受訪時否認。沃倫及國會調查均認為古巴與事件無關。
副總統詹森 有指詹森作為肯尼迪副手是事件最大得益者，因而有動機策劃暗殺。其中一派甚至認為，26年後成為美國總統的老布什，當時的真正身份其實是中情局高層，也是他協助詹森清除肯尼迪。
■《獨立報》