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開拓癌症貧血新療法 三雄奪醫學諾獎

2019-10-08

揭秘細胞適應缺氧機制

任何動物均需借助氧把食物轉化為能量,當身體含氧量改變,體內細胞便需作出相應調整,繼續有效提供能量。3名分別來自美國和英國的科學家塞門薩、雷克利夫和凱林憑研究細胞缺氧反應的機制,揭開氧氣對細胞活動的具體影響,成為治療癌症、貧血等多種疾病的新希望,共同奪得今年度諾貝爾醫學獎。

動物細胞和組織可攝取的氧含量時有變化,例如高地環境氧含量較少,當人體缺氧時,紅血球生成素(EPO)含量會增加,讓身體製造更多紅血球,亦可能製造新血管,即使早於胚胎初形成時,人體已有適應含氧量變化的能力。然而科學家一直無法解答,氧分子在這過程扮演的角色。

人體全部組織可感應含氧量變化

美國約翰霍普金斯大學教授塞門薩和英國牛津大學教授雷克利夫,多年來研究含氧量與EPO的關係,其中塞門薩運用基因改造老鼠,發現人類所有組織均能感應含氧量的變化,而非限於產生EPO的腎臟,而EPO的活躍程度,則受缺氧反應元(HRE)的脫氧核糖核酸(DNA)中一組蛋白影響,名為缺氧誘導因子(HIF)。

塞門薩於1995年進一步確認,HIF由兩組蛋白組成,分別為HIF-1α和ARNT(又稱HIF-1β)。塞門薩及雷克利夫發現當含氧量偏高時,細胞只含有少量HIF-1α,原因是它會跟人體中的氧產生降解反應,最終消失。當含氧量下降,HIF-1α則會跟ARNT結合,使EPO含量上升,但科學家仍未得悉當中機制。

遺傳病基因影響細胞缺氧反應

美國哈佛大學教授凱林在研究罕見遺傳疾病「VHL症候群」時,發現當癌細胞缺乏VHL基因,細胞內的HIF-1α含量將非常高,而向癌細胞注入VHL基因後,細胞便恢復正常,顯示VHL基因或會影響細胞是否出現缺氧反應。雷克利夫其後再進行實驗,證實VHL基因正是HIF-1α降解反應的關鍵。

雷克利夫和凱林隨後繼續探究氧分子、VHL與HIF-1α之間的互動,並於2001年同時發表研究結果。兩人發現當氧含量正常時,氧分子會變成氫氧根,並與HIF-1α結合。VHL這時會識別出HIF-1α,製造降解反應,HIF-1α因此消失,無法促使EPO活動。而在缺氧情況下,由於氧分子減少,因此無法吸引VHL,使HIF-1α得以跟ARNT結合,成為HIF,進而刺激EPO活動,製造更多紅血球。

評審讚擴闊對生物反應認知

大部分疾病的其中一個根源,正是細胞無法回應含氧量變化,例如癌細胞會干擾人體製造新血管的過程,使癌細胞更易繁殖。醫藥界基於塞門薩等人的研究結果,研發刺激或阻止細胞缺氧反應的藥物,例如只要讓人體製造更多紅血球,便可望治癒貧血。

評審形容3人確立氧氣含量對細胞新陳代謝,以及其他生理活動的影響,大幅擴闊人們對生物反應的認知,有助革新對抗疾病的策略,他們將平均瓜分900萬瑞典克朗(約720萬港元)獎金。 ■綜合報道

醫學獎三雄簡介

3人在2016年同獲頒拉斯克醫學獎,表揚他們有關細胞如何適應不同氧氣環境的研究。拉斯克醫學獎是生物醫學領域最有名的獎項之一,僅次於諾貝爾獎,不少得獎者其後均得到諾貝爾獎,故有「諾貝爾醫學獎風向標」之稱。他們亦在2010年獲頒加拿大蓋爾德納國際獎。 綜合報道

凱林(62歲):哈佛醫學院教授、癌症專家,在丹娜-法伯癌症研究所擁有專屬研究實驗室。

妻子卡羅琳是乳癌外科醫生,育有一子一女。卡羅琳在2015年因腦腫瘤逝世。

雷克利夫(65歲):牛津大學教授,於校內設立獨立研究團隊,是研究腎病的專家,探討在缺氧環境下,人體如何產生一種能製造紅血球的荷爾蒙,從而作出調節。

塞門薩(63歲):美國約翰霍普金斯大學醫學教授,曾撰寫逾400篇研究論文,被引用逾13萬次。

在高中生物科老師指導下,對科學產生興趣,就讀哈佛大學期間得悉一名朋友的孩子患上唐氏綜合症,促使他決心研究兒科基因學。

缺氧機制分析

(1) 在缺氧情況下,HIF-1α會位於細胞核,並與ARNT結合成HIF蛋白,並成為缺氧反應元(HRE)一部分,促進紅血球生成素(EPO)表現。

(2) 氧分子變成氫氧根,並與HIF-1α結合,讓VHL蛋白識別

(3) VHL蛋白與氫氧根和HIF-1α結合,產生降解作用

(4) HIF-1α被降解

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