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梁雪兒教授。
文：卡飛
副刊視野版於06年12月底，已就大腸癌（colorectal cancer）的基因研究的發展及應用，訪問了香港大學病理學系「遺傳性腸胃癌基因診斷化驗室」主管醫生梁雪兒教授。她當時指出，約10至15%的大腸癌屬於遺傳性，其中以「遺傳性非瘜肉結直腸癌綜合症」（HNPCC）最常見，約佔患大腸癌人數的4%，在年輕或家族性患者中尤為常見，如果有家族成員在50歲前患大腸癌，其親屬有需要接受基因測試，評估患癌風險。由於帶有突變基因的人，終生患癌率高達5至8成，她建議該類人士由20至25歲開始，每1至2年進行1次大腸檢查。
梁雪兒教授最近又有「好消息」公布，因為她與荷蘭奈梅亨瑞德榜德大學醫學中心的Marjolijn Lightenberg帶領的研究小組，合作研究HPNCC，更首次發現該癌症其中一個成因與抑癌基因的鄰近基因有關，這新發現有助專家了解甲基化（methylation）研製新抗癌藥物，並可將研究擴大至其他遺傳性疾病。
梁雪兒教授多年來從事有關腸胃癌的基因研究，曾破天荒發現了會引致腸癌的基因甲基化中的遺傳性特質，亦成功確認一個名為BRAF的新致癌基因及2種可預測癌細胞發展的基因指標，對預測癌病復發及癌細胞擴散情形，以及開發新的抗癌藥物與治療方法都有重大的啟示，所以她能成為07至08年度裘槎基金「優秀醫學科研者獎」的得主之一。
梁雪兒教授在訪問時指出，在過去的2年，小組已就2個本港華人及4個荷蘭HNPCC家庭進行研究，發現病人正常抑癌基因會被毗鄰的突變基因干擾，令有關細胞無法運作而致癌。她指出，約10%至15%的大腸癌屬遺傳性，其中HPNCC在本港每年平均有140個新症，當中約3%因鄰近突變基因干擾而致癌。新發現將徹底改變遺傳性疾病的基因診斷方法，協助更多高危家庭找出致病原因，提升預防及治療成功率。
找出甲基化原因
「我們的化驗室早前已發現一種由遺傳性甲基化導致HNPCC的新機制，最近該研究小組在這些家庭中發現導致遺傳性甲基化的原因─鄰近的突變基因扣鎖良好的抑制癌症基因。」
梁雪兒教授表示，HNPCC患者在癌症發生前並無明顯病徵，一般只能透過家族病歷推測，其特徵為：多名家族成員患癌、病人同時患上超過一個或一種癌症、以及年輕發病等。以往所知，HNPCC的致病機理為患者遺傳了突變的「錯配修補基因」。錯配修補基因為抑制癌症的基因。一個正常的基因由3個部分組成，包括啟動子控制基因的「開」及「關」、製造蛋白部分及終止訊號。最常見引起HNPCC是錯配修補基因突變破壞基因的編碼，導致製造蛋白質過程出錯，大大增加患癌機會。突變的DNA編碼存在於身體所有細胞，並有一半機會遺傳給子女。患者及其親屬可透過抽血作基因診斷，進行DNA排序，找出編碼錯誤部分，更準確評估患癌機會，及早作出適當的預防措施。」
「小部分患有HNPCC的家庭，其錯配修補基因完全正常，以致一般的基因診斷未能找出問題癥結，對患者家庭構成沉重心理包袱。」
基因中的開與關
「在上次訪問時，化驗室已以患者血液進行錯配修補基因的DNA排序，成功為超過一百個患有HNPCC的家庭找出突變基因。但小部分患有HNPCC的家庭的錯配修補基因正常，透過研究這些家庭，研究小組發現成因涉及一種嶄新的機制─基因啟動子的甲基化。」粱雪兒教授解釋，基因受啟動子控制，一旦啟動子甲基化，基因就被「上鎖」關閉，若甲基化「關閉」的是抑制癌症的基因，如錯配修補基因，便會影響細胞正常運作，引致癌症。過往醫學界仍然不明白導致啟動子異常甲基化的成因。
以往科學界相信，基因突變通常發生在致病基因本身，所以基因檢測只注意疾病基因而忽略鄰近的基因。今次研究小組從2個本地的華人HNPCC家庭及4個居住荷蘭的荷蘭裔家庭中，在錯配修補基因MSH2的鄰近基因TACSTD1發現 『缺失』突變，擾亂TACSTD1基因轉錄的終止訊號，這突變掃除了兩基因間的藩籬，引致TACSTD1基因干預錯配修補基因MSH2的運作，令MSH2基因啟動子甲基化，錯配修補基因因此被『上鎖』關閉。這是引起上述家庭成員患早發性結腸或子宮內膜癌的原因，其中最年輕患者只有18至20歲。這是全球首份因鄰近基因缺失終止訊號引致人類遺傳性甲基化和遺傳性癌症綜合症狀的研究報告。
梁雪兒教授解釋：「簡單來說，甲基化是指基因終止訊號被甲基『上鎖』，即失去終止製造蛋白能力，令蛋白鏈分子產生變異。若甲基化出現在抑制癌症基因之上，或其兩旁基因，變異的蛋白會影響細胞正常運作及減低抑癌能力，最後引發癌症。 」
致癌基因未必是唯一兇手
「癌症的成因並不一定由致癌基因本身問題導致，也可由鄰近的基因突變引起。這次的研究徹底改變遺傳性疾病的基因診斷方法。基因測試不應局限於檢查致癌基因本身，應擴大基因測試範圍至鄰近基因的終止訊號，幫助更多有遺傳性疾病的家庭找出致病原因，提升預防及治療成功率。」
「因缺失終止訊號，令鄰近的基因甲基化導致癌症，為嶄新的致癌機制，加深科學界對甲基化的了解。由於基因異常甲基化與癌症關係密切，新發現有助開發新藥物，藉改變癌細胞的甲基化模式，達致抗癌目標。」
「雖然知道甲基化是其中一種致癌原因，但卻未能成功開發新藥品。藥物有機會把細胞內大多甲基化的甲基取走，可能會引起極大的副作用，但我仍希望相關研究可擴大至其他遺傳性疾病如地中海貧血症及乳癌等。」
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